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              化學藥物制劑研究技術指導原則

              日期: 2018-07-10
              瀏覽次數: 414

              化學藥物制劑研究基本技術指導原則

              一、概述

              藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。制劑研發的目的就是要保證藥物的安全、有效、穩定、使用方便。如果劑型選擇不當,處方、工藝設計不合理,對產品質量會產生一定的影響,甚至影響到產品的藥效及安全

              性。因此,制劑研究在藥物研發中占有十分重要的地位。本指導原則是根據國內藥物研發實際狀況,在參考國內外有關制劑研究的技術指導原則的基礎上,考慮到目前制劑研究中容易被忽視的關鍵問題進行制訂的。

              由于藥物劑型及生產工藝眾多,且各種新劑型和新工藝也在不斷出現,制劑研究中具體情況差異很大。本指導原則主要闡述制劑研究的基本思路和方法,為制劑研究提供基本的技術指導和幫助。關于各種劑型研究的詳

              細技術要求,不在本指導原則中詳述,藥品申請人可參照本指導原則闡述的制劑研究的基本思路開展相應的研究工作。


              二、制劑研究的基本內容

              藥物劑型種類很多,制劑工藝也各有特點,研究中會面臨許多具體情況和特殊問題。但制劑研究的總體目標是一致的,即通過一系列研究工作,保證劑型選擇的依據充分,處方合理,工藝穩定,生產過程能得到有效控

              制,適合工業化生產。制劑研究的基本內容一般包括以下方面:

              (一)劑型的選擇

              藥品申請人通過對原料藥理化性質及生物學性質的考察,根據臨床治療和應用的需要,選擇適宜的劑型。

              (二)處方研究

              根據藥物理化性質、穩定性試驗結果和藥物吸收等情況,結合所選劑型的特點,確定適當的指標,選擇適宜的輔料,進行處方篩選和優化,初步確定處方。

              (三)制劑工藝研究

              根據劑型的特點,結合藥物理化性質和穩定性等情況,考慮生產條件和設備,進行工藝研究,初步確定實驗室樣品的制備工藝,并建立相應的過程控制指標。為保證制劑工業化生產,必須進行工藝放大研究,必要時對處方、工藝、設備等進行適當的調整。

              (四)藥品包裝材料(容器)的選擇

              主要側重于藥品內包裝材料(容器)的考察??赏ㄟ^文獻調研,或制劑與包裝材料相容性研究等實驗,初步選擇內包裝材料(容器),并通過加速試驗和長期留樣試驗繼續進行考察。

              (五)質量研究和穩定性研究

              質量研究和穩定性研究已分別制訂相應的指導原則,涉及此部分工作可參照有關指導原則進行。制劑研究的各項工作既有其側重點和需要解決的關鍵問題,彼此之間又有著密切聯系。劑型選擇是以對藥物的理化性質、生物學特性及臨床應用需求等綜合分析為基礎的,而這些方面也正是處方及工藝研究中的重要問題。質量研究和穩定性考察是處方篩選和工藝優化的重要的科學基礎,同時,處方及工藝研究中獲取的信息為藥品質量控制(中控指標和質量標準)中項目的設定和建立提供了參考依據。

              因此,研究中需要注意加強各項工作間的溝通和協調,研究結果需注意進行全面、綜合分析。綜上所述,制劑研究是一個循序漸進、不斷完善的過程,制劑研發中需注意制劑研究與相關研究工作的緊密結合。在研發初期,根據藥物理化性質、穩定性試驗結果和體內藥物吸收情況等數據,初步確定制劑處方及制備工藝。隨著研究的進展,在完成有關臨床研究(如藥代動力學試驗、生物利用度比較研究)以及后期工藝放大研究后,處方、工藝可能需要進行必要的調整。如這些調整可能影響藥品的體內外行為,除重新進行有關體外研究工作(如溶出度檢查)外,必要時還需要進行有關臨床研究,具體要求可參考相關技術指導原則。


              三、劑型的選擇

              劑型選擇應首先對有關劑型的特點和國內外有關的研究、生產狀況進行充分的了解,為劑型的選擇提供參考。劑型的選擇和設計著重考慮以下三個方面:

              (一)藥物的理化性質和生物學特性

              藥物的理化性質和生物學特性是劑型選擇的重要依據。例如對于在胃液中不穩定的藥物,一般不宜開發為胃溶制劑。對一些穩定性差宜在固態下貯藏的藥物(如某些頭孢類抗生素),在溶液狀態下易降解或產生聚合物,

              臨床使用會引發安全性方面的問題,不適宜開發注射液、輸液等溶液劑型。對存在明顯肝臟首過效應的藥物,可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。

              (二)臨床治療的需要

              劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。例如用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物,通常應選擇注射劑型;心律失常搶救用藥宜選擇,靜脈推注的注射劑;控制哮喘急性發作,宜選擇吸入劑。

              (三)臨床用藥的順應性。

              臨床用藥的順應性也是劑型選擇的重要因素。開發緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數,減小波動系數,平穩血藥濃度,降低毒副作用,提高患者的順應性。對于老年、兒童及吞咽困難的患者,選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型有一定優點。另外,劑型選擇還要考慮制劑工業化生產的可行性及生產成本 。一些抗菌藥物在劑型選擇時應考慮到盡量減少耐藥菌的產生,延長藥物臨床應用周期。


              四、處方研究

              處方研究包括對原料藥和輔料的考察、處方設計、處方篩選和優化等工作。處方研究與制劑質量研究、穩定性實驗和安全性、有效性評價密切相關。處方研究結果為制劑質量標準的設定和評估提供了參考和依據,也

              為藥品生產過程控制參數的設定提供了參考。處方研究中需要注意實驗數據的積累和分析。

              (一)原料藥

              原料藥理化性質、生物學性質及相容性等研究結果,可以為處方設計提供依據。

              1、理化性質

              原料藥某些理化性質可能對制劑質量及制劑生產造成影響,包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學異構體、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數、溶劑化/或水合狀態等,以及原料藥在固

              態和/或溶液狀態下在光、熱、濕、氧等條件下的穩定性情況。因此,建議根據劑型的特點及藥品給藥途徑,對原料藥有關關鍵理化性質進行了解,并通過試驗考察其對制劑的影響。譬如,藥物的溶解性可能對制劑性能及分析方法產生影響,是進行處方設計時需要考慮的重要理化常數之一。原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性,有時還會對生物利用度及臨床療效產生顯著影響。如果存在上述情況,則需要考察原料藥粒度對制劑相關性質的影響。如果研究結果證明某些參數變異大,而這些參數對保證制劑質量非常重要,這時,需要注意對原料藥質控標準進行完善,增加這些參數的檢查并規定限度。對于影響制劑生物利用度的重要參數(如粒度、晶型等),其限度的制訂尚需要依據臨床研究的結果。

              2、生物學性質

              原料藥生物學性質包括對生物膜的通透性,在生理環境下的穩定性,原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動力學性質,藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學性質對制劑研究有重要指導作用。對于口服吸收較差的藥物,通過選擇適當的制劑技術和處方,可能改善藥物的吸收。如藥代動力學研究結果提示藥物口服吸收極差,可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋制劑對藥物的半衰期、治療指數、吸收部位等均有一定要求,研發中需要特別注意。

              3、相容性研究

              本相容性研究指藥物與輔料間及藥物與藥物間相互作用研究。前者將在下面輔料部分進行闡述。后者主要是復方制劑研究中需要考慮的問題,實驗可參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法進行。

              (二)輔料

              1、輔料選擇的一般原則

              輔料是制劑中除主藥外其他物料的總稱,是藥物制劑的重要組成部分。輔料可根據劑型的特點及藥品給藥途徑的需要進行選擇,所用輔料不應與主藥發生不良相互作用,不影響制劑的含量測定及有關物質檢查。生產藥

              品所需的輔料必須符合藥用要求。

              2、相容性研究

              藥物與輔料相容性研究為處方中輔料的選擇提供了有益的信息和參考。藥品申請人可以通過前期調研,了解輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況,以避免處方設計時選擇不宜的輔料。對于缺乏相關研究數據的,可考慮進行相容性研究。例如口服固體制劑,可選若干種輔料,若輔料用量較大的(如稀釋劑等),可按主藥:輔料=1:5的比例混合,若用量較小的(如潤滑劑等),可按主藥:輔料=20:1的比例混合,取一定量,參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法或其他適宜的實驗方法,重點考察性狀、含量、有關物質等等,必要時,可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗,以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。如處方中使用了與藥物有相互作用的輔料,需要用實驗數據證明處方的合理性。

              3、輔料的理化性質及用量

              輔料理化性質(包括分子量及其分布、取代度、粘度、性狀、粒度及其分布、流動性、水分、pH值等)的變化影響制劑的質量,例如,稀釋劑的粒度、密度變化可能對固體制劑的含量均勻性產生影響,緩釋、控釋制

              劑中使用的高分子材料的分子量或粘度變化可能對藥物釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質的變化可能是輔料生產過程造成的,也可能與輔料供貨來源改變有關。因此,需要根據制劑的特點及藥品給藥途徑,分析處

              方中輔料可能影響制劑質量的理化性質,如果研究證實這些參數對保證制劑質量非常重要,為保證輔料質量的穩定,應制訂或完善相應的質控指標,注意選擇適宜的供貨來源,明確輔料的規格、型號。了解輔料在上市藥品中的給藥途徑及其合理用量范圍是處方前研究工作的一項重要內容,這些信息可以為處方設計提供科學的依據。藥品申請人可以通過檢索FDA等國內外權威數據庫,了解所考察的輔料在上市藥品中的合理使用情況。對某些具有生理活性的輔料、超出常規用量且無文獻支持的輔料、改變給藥途徑的輔料,需進行必要的安全性試驗。

              (三)處方設計

              處方設計是在前期對藥物和輔料有關研究的基礎上,根據劑型的特點及臨床應用的需要,制訂幾種基本合理的處方,以便開展篩選和優化。除各種劑型的基本處方組成外,有時還需要考慮藥物、輔料的性質。如片劑

              處方組成通常為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等,對于難溶性藥物,可考慮使用適量的改善藥物溶出度的輔料。對于某些穩定性差的藥物,處方中可考慮使用適量的抗氧劑、金屬離子絡合劑等。

              (四)處方篩選和優化

              制劑處方篩選和優化主要包括制劑基本性能評價、穩定性評價、臨床前和臨床評價。經制劑基本性能及穩定性評價初步確定的處方,為后續相關體內外研究提供了基礎。但是,制劑處方的合理性最終需要根據臨床前

              和臨床研究(生物等效性研究、藥代動力學研究等)的結果進行判定。對研究過程中發現影響制劑質量、穩定性、藥效的重要因素,如原料藥或輔料的某些指標,應進行控制,以保證藥品質量和藥效。如在研制劑系國內外已生產并在臨床上使用的品種,所采用的處方與已有品種的原料藥、輔料的種類、規格及用量完全一致,則已有品種處方的可靠資料可做為在研制劑處方的參考。同樣,制備工藝的研究亦可采用此思路。若只是輔料種類相同,而用量、規格、執行標準不同,仍應進行處方篩選和優化。

              1、制劑基本性能評價

              根據劑型的特點,從附表1中選擇影響制劑質量的相關項目,進行制劑的基本性能考察??刹捎媒浀涞谋容^法,分別研究不同處方對制劑質量的影響。例如,對液體制劑的pH值考察,可以設計不同pH值的系列處方,考

              察一定條件下制劑質量的變化,以評價pH值對處方質量及穩定性的影響,初步確定處方的合理pH范圍。也可選用正交設計、均勻設計或其他科學的方法進行處方篩選和優化。上述研究應盡可能闡明對藥品處方有顯著影

              響的因素,如原料藥的粒度、晶型、輔料的流動性、分子量、制劑的pH值等。對某些制劑還需要進行其他相關性能的研究,證明其合理性。例如,對帶有刻痕的可分割片劑,需要首先明確分割后劑量在臨床治療中的合理性,在此基礎上,對分割后片劑的含量均勻性進行檢查,對分割后片劑的藥物溶出行為與完整片劑進行比較,應符合該片劑標準規定。

              2、穩定性評價

              可考慮選擇二個以上制劑基本項目考察合格的處方的樣品進行影響因素考察。根據外觀、pH值、藥物溶出或釋放行為、有關物質及含量等制劑關鍵項目考察結果,篩選出相對滿意的處方。上述影響因素的實驗結果尚不能全面反映所選處方制劑的穩定性。該處方制劑還需通過加速實驗及長期留樣穩定性研究對處方進行評價。對于某些制劑,還需根據具體情況進行相關研究。例如,制劑給藥時擬使用專用溶劑的,或使用前需要用其他溶劑溶解、稀釋的(如靜脈注射用粉針和小針),還需要考慮對制劑與輸液等稀釋溶劑的配伍變化進行研究,主要考察制劑的物理及化學穩定性(如藥物吸附、沉淀、變色、含量下降、雜質增加等)??疾祉椖康脑O置取決于劑型的特性及臨床用藥的要求,具體方法可參考穩定性實驗有關指導原則進行。又如,溶液劑藥物濃度很高或接近飽和,在溫度改變時藥物可能析出結晶,需要進行低溫或凍融實驗。上述研究結果可為藥品的臨床使用提供依據。

              3、臨床前及臨床評價

              藥品申請人最終需要根據臨床前和臨床研究結果,對處方做出最終評價,這也是制劑處方篩選和優化的重要環節。例如,對于難溶性藥物口服固體制劑,藥物粒度改變對生物利用度可能有較大影響,處方中藥物粒度

              范圍的最終確定主要依據有關臨床前和臨床研究的結果。而對于緩釋、控釋制劑,經皮給藥制劑等,藥代動力學研究結果是處方研究的重要依據。

              (五)處方的調整與確定

              一般通過制劑基本性能評價、穩定性評價和臨床前評價,基本可以確定制劑的處方。

              在完成有關臨床研究和主要穩定性試驗后,必要時可根據研究結果對制劑處方進行調整。藥品申請人需要詳細說明處方調整的情況,并通過實驗證明這種變化的合理性,其基本研究思路和方法可參考上述處方研究內容進行,如體外比較性研究(如溶出曲線比較)和穩定性考察等,必要時還需考慮進行有關臨床研究,如生物等效性試驗。

              五、制劑工藝研究

              制劑工藝研究是制劑研究的一項重要內容,對保證藥品質量穩定有重要作用,是藥品工業化生產的重要基礎。制劑工藝研究可以單獨進行,也可結合處方研究進行。

              制備工藝研究包括工藝設計、工藝研究和工藝放大三部分。盡管工藝研究過程不屬于GMP的檢查范疇,但在過程控制、數據積累等方面應參考GMP的基本要求,注意數據的記錄和積累,為藥品工業化生產和質量控制打下堅實的基礎。

              (一)工藝設計

              可根據劑型的特點,結合已掌握的藥物理化性質和生物學性質,設計幾種基本合理的制劑工藝。如實驗或文獻資料明確顯示藥物存在多晶型現象,且晶型對其穩定性和/或生物利用度有較大影響的,可通過 IR、粉末 X

              -射線衍射、DSC 等方法研究粉碎、制粒等過程對藥物晶型的影響,避免藥物晶型在工藝過程中發生變化。例如對濕不穩定的原料藥,在注意對生產環境濕度控制的同時,制備工藝宜盡量避免水分的影響,可采用干法制粒、粉末直接壓片工藝等。工藝設計還需充分考慮與工業化生產的可銜接性,主要是工藝、操作、設備在工業化生產中的可行性,盡量選擇與生產設備原理一致的實驗設備,避免制劑研發與生產過程脫節。

              (二)工藝研究

              工藝研究的目的是保證生產過程中藥品的質量及其重現性。制劑工藝通常由多個關鍵步驟組成,涉及多種生產設備,均可能對制劑生產造成影響。工藝研究的重點是確定影響制劑生產的關鍵環節和因素,并建立生產

              過程的控制指標和工藝參數。

              1、工藝研究和過程控制

              首先考察工藝過程各主要環節對產品質量的影響,可根據劑型及藥物特點選擇有代表性的檢查項目作為考察指標,根據工藝過程各環節的考察結果,分析工藝過程中影響制劑質量的關鍵環節。如對普通片劑,原料藥和輔料粉碎、混合,濕顆粒的干燥以及壓片過程均可能對片劑質量產生較大影響。對于采用新方法、新技術、新設備的制劑,應對其制劑工藝進行更詳細的研究。

              在初步研究的基礎上,應通過研究建立關鍵工藝環節的控制指標???span style="font-family: "Microsoft YaHei", 微軟雅黑, sans-serif;">根據劑型與制劑工藝的特點,選擇有代表性的檢查項目作為考察指標,研究工藝條件、操作參數、設備型號等變化對制劑質量的影響。根據研究結果,對工藝過程中關鍵環節建立控制指標,這是保證制劑生產和藥品質量穩定的重要方法,也是工藝放大及向工業化生產過渡的重要參考。指標的制訂宜根據劑型及工藝的特點進行。指標的允許波動范圍應由研究結果確

              定,并隨著對制備工藝研究的深入和完善不斷修訂,最終根據工藝放大和工業化生產有關數據確定合理范圍。

              2、工藝重現性研究

              工藝重現性研究的主要目的是保證制劑質量的一致性,一般至少需要對連續三批樣品的制備過程進行考察,詳細記錄制備過程的工藝條件、操作參數、生產設備型號等,及各批樣品的質量檢驗結果。

              3、研究數據的匯總和積累

              制劑工藝研究過程提供了豐富的實驗數據和信息。通過對這些數據的分析,對確定制劑工藝的關鍵環節,建立相應的控制指標,保證制劑生產和藥品質量的重現性有重要意義。這些數據可為制劑工藝放大和工業化生產提供依據。工藝研究數據主要包括以下方面:1)使用的原料藥及輔料情況(如貨源、規格、質量標準等),2)工藝操作步驟及參數,3)關鍵工藝環節的控制指標及范圍,4)設備的種類和型號,5)制備規模,6)樣品檢驗報告。

              (三)工藝放大

              工藝放大是工藝研究的重要內容,是實驗室制備技術向工業化生產轉移的必要階段,是藥品工業化生產的重要基礎,同時也是制劑工藝進一步完善和優化過程。由于實驗室制劑設備、操作條件等與工業化生產的差別,實驗室建立的制劑工藝在工業化生產中常常會遇到問題。如膠囊劑工業化生產采用的高速填裝設備與實驗室設備不一致,實驗室確定的處方顆粒的流動性可能并不完全適和生產的需要,可能導致重量差異變大;對于緩釋、

              控釋等新劑型,工藝放大研究更為重要。研究重點主要有兩方面,一是考察生產過程的主要環節,進一步優化工藝條件;二是確定適合工業化生產的設備和生產方法,保證工藝放大后產品的質量和重現性。研究中需要注意對數據的詳實記錄和積累,發現前期研究建立的制備工藝與生產工藝之間的差別,包括生產設備方面(設計原理及操作原理)存在的差別。如這些差別可能影響制劑的性能,則需要考慮進行進一步研究或改進。


              六、藥品包裝材料(容器)的選擇

              藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分,分為直接接觸藥品的包裝材料(以下簡稱內包裝)和外包裝材料。包裝主要起物流、傳遞信息和物理防護的作用。內包裝不僅是藥物的承載體,同時直接影響藥品質量的穩

              定。包裝材料的選擇應考慮以下方面:1)包裝材料需有助于保證制劑質量在一定時間內保持穩定。對于光照或高濕條件下不穩定的制劑,可以考慮選擇避光或防潮性能好的包裝材料。2)包裝材料和制劑應有良好的相容性,不與制劑發生不良相互作用。液體或半固體制劑可能出現藥物吸附于內包裝表面,或內包裝的某些組分釋放到制劑中,引起制劑含量下降或產生安全性方面的問題,必要時對制劑包裝材料需要進行仔細的選擇。由于塑料類包裝材料中的增塑劑等在血漿、乳劑中更容易釋放,需要提供詳細的研究資料。3)包裝材料應與制劑工藝相適應。例如,靜脈注射液等無菌制劑的內包裝需滿足濕熱滅菌或輻射滅菌等工藝的的要求。4)對定量給藥裝置,應能保證定量給藥的準確性和重現性。內包裝需從符合國家藥用包裝材料標準,并獲得藥用包裝材料和容器注冊證的材料中選擇。在選擇內包裝時,可以通過對同類藥品及其包裝材料的文獻調研,為包裝材料的選擇提供參考,并通過加速試驗和長期留樣試驗進行考察。

              在文獻資料不充分,或采用新的包裝材料,或特定劑型等情況,需要進行藥品與內包裝的相容性考察。除穩定性實驗需要考察的項目外,還需根據上述包裝材料選擇考慮的因素增加特定考察項目。例如,對輸液及凝

              膠劑等,需注意考察容器的水蒸汽透過性能;對含乙醇的液體制劑,需要注意乙醇對包裝材料的影響。包裝材料的選擇也為藥品質量標準中是否需增加特殊的檢查項目提供依據。例如,滴眼液或靜脈輸液等包裝材料相容

              性研究結果顯示包材中釋放物的量低于公認的安全范圍,且長期穩定性實驗結果也證明這些釋放物水平在貯藏過程中基本恒定,可以不進行該項目的檢查和控制。


              七、質量研究和穩定性研究

              制劑研發與質量研究和穩定性研究密切相關。對不同制劑,應根據影響其質量的關鍵因素,進行相應的質量研究和穩定性考察。質量研究和穩定性研究的一般原則見相關的技術指導原則。


              八、附錄

              附表 1 主要劑型及其基本評價項目

              劑型? 制劑基本評價項目

              片劑

              性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度(小規格)、有關物質、含量

              膠囊劑

              性狀、內容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度(小規格)、有關物質、含量

              顆粒劑

              性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、干燥失重、有關物質、含量

              注射劑

              性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、pH 值、不溶性微粒、滲透壓、有關物質、含量、無菌、細菌內毒素或熱原、刺激性等

              滴眼劑

              溶液型:性狀、可見異物、pH 值、滲透壓、有關物質、

              含量

              混懸型:性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性(多劑量產品)、pH 值、有關物質、含量軟膏劑、乳膏劑、糊劑性狀、粒度(混懸型)、稠度或粘度、有關物質、含量

              口服溶液劑、口服混懸劑、口服

              乳劑

              溶液型:性狀、溶液的顏色、澄清度、pH 值、有關物質、

              含量

              混懸型:性狀、沉降體積比、粒度、pH 值、再分散性、干燥失重(干混懸劑)、有關物質、含量

              乳劑型:性狀、物理穩定性、有關物質、含量

              貼劑

              性狀、剝脫力、粘附強度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關物質、含量

              凝膠劑

              性狀、pH 值、粒度(混懸型)、粘度、有關物質、含量

              栓劑? 性狀、融變時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量


              九、參考文獻

              1、Note for Guidance on Development Pharmaceutics. EMEA 1998

              2、Development Pharmaceutics and Process Validation. EMEA 3AQ1a, 1998

              3 、 Quality of Drug Products: The Selection and Development ofFormulations. The proceedings of 4th ICH.

              4、化學藥品和治療用生物制品研究指導原則(試行) 鄭筱萸主編 2002年 5 月。

              5、《中國藥典》2000 年版附錄。

              6、Guidance for Industry Drug Product. Chemistry, Manufacturing, andControls Information. FDA January 2003

              7、Plastic Primary Packaging Materials. EMEA 3AQ10a,1994

              8、直接接觸藥品包裝材料和容器標準匯編 國家藥品監督管理局 2002年 12 月

              9、藥劑學(第四版) 畢殿洲主編,人民衛生出版社,2002 年


              十、著者

              《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》課題研究組

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              《藥品注冊管理辦法》于2007年6月18日經國家食品藥品監督管理局局務會審議通過,現予公布,自2007年10月1日起施行。局長:邵明立                               二○○七年七月十日藥品注冊管理辦法第一章 總 則  第一條 為保證藥品的安全、有效和質量可控,規范藥品注冊行為,根據《中華人民共和國藥品管理法》(以下簡稱《藥品管理法》)、《中華人民共和國行政許可法》(以下簡稱《行政許可法》)、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》(以下簡稱《藥品管理法實施條例》),制定本辦法?! 〉诙l 在中華人民共和國境內申請藥物臨床試驗、藥品生產和藥品進口,以及進行藥品審批、注冊檢驗和監督管理,適用本辦法?! 〉谌龡l 藥品注冊,是指國家食品藥品監督管理局根據藥品注冊申請人的申請,依照法定程序,對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查,并決定是否同意其申請的審批過...
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              中華人民共和國衛生部  令 第 79 號   《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》已于2010年10月19日經衛生部部務會議審議通過,現予以發布,自2011年3月1日起施行。部  長  陳竺二○一一年一月十七日第一章 總 則  第一條 為規范藥品生產質量管理,根據《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》,制定本規范?! 〉诙l 企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素,包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動?! 〉谌龡l 本規范作為質量管理體系的一部分,是藥品生產管理和質量控制的基本要求,旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險,確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品?! 〉谒臈l 企業應當嚴格執行本規范,堅持誠實守信,禁止任何虛假、欺騙行為。第二章 質...
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