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              化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則

              日期: 2018-07-10
              瀏覽次數: 474

              化學藥物口服緩釋制劑藥學研究

              技術指導原則

              化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則.doc


              一、概述

              口服緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內持續釋放藥物的制劑。緩釋制劑中的藥物按適當的速度緩慢釋放,血藥濃度“峰谷”波動較小,可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用,又能較長時間保持在有效濃度范圍之內以維持療效。與普通制劑比較,緩釋制劑可延長治療作用持續時間,降低毒副作用,減少用藥次數,改善用藥的依從性。

              本指導原則主要針對化學藥物口服緩釋制劑,對其藥學研究工作的基本思路、基本原則、一般方法等進行闡述,為藥品注冊申請人的相關研發工作提供參考。

              本指導原則基本內容共分六個部分。第一部分為概述,第二部分對口服緩釋制劑研究的基本思路進行了討論,第三、四部分簡要介紹了口服緩釋制劑的常用制備技術及釋放度研究的基本原則,第五、六、七部分則分別對口服緩釋制劑處方工藝研究、質量研究與質量標準制定、以及穩定性研究工作進行了討論。由于制劑藥學研究的一般性要求已有相關指導原則發布,故本指導原則重點討論口服緩釋制劑在藥學研究工作方面的特殊性問題及與普通口服固體制劑不同之處,對一般性問題不再做詳細闡述。

              二、口服緩釋制劑研究的基本思路

              如前所述,口服緩釋制劑的特點是通過延緩制劑中藥物的釋放,達到降低血藥濃度“峰谷”波動,延長作用時間,減少服藥次數的目的。雖然口服緩釋制劑有其顯著的優點,但并不是所有的口服藥物都適合制成緩釋制劑。從治療學方面,毒性極大、治療窗很窄、血藥濃度與藥效沒有相關性的藥物不宜制成緩釋制劑。某些濃度依賴型抗生素,原則上不適宜制成緩釋制劑。從藥物理化性質和生物藥劑學性質方面,溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規則或吸收差、體內吸收部位受限的藥物制成口服緩釋制劑應特別慎重,必需充分考慮制成緩釋制劑后對釋放、吸收、蓄積效應等的改變或影響,應在立題前,充分調研有關的文獻資料或進行必要的前期實驗研究以掌握相關的信息。例如,一些溶解度很差的藥物可采用固體分散等適當方式改善其溶解度后制成緩釋制劑。在體內特定部位(如小腸上端)吸收的藥物制成緩釋制劑,宜采用適當方式延長制劑在該部位的滯留及釋放藥物的時間,以保證藥物吸收完全。

              因此,口服緩釋制劑的研發立題應根據臨床治療的需要、藥物的理化性質及生物藥劑學性質等綜合考慮確定。

              確定立題后,應結合處方前工作基礎,初步確定擬采用的制劑技術,并建立初步的釋放度檢查方法,進行制劑處方工藝的篩選研究。緩釋制劑釋藥的原理主要有控制溶出、擴散、溶蝕,以及溶蝕與擴散、溶出相結合等,也可利用滲透壓或離子交換機制。應根據藥物本身的特點、輔料的可獲得性、放大生產的可行性等方面綜合考慮選擇適當的控制藥物釋放方法。

              體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標。在其他基本技術指標(如緩釋片的外觀、硬度,顆粒的可壓性、流動性等)符合要求的前提下,通常主要以達到預期的體外釋放行為作為臨床前處方工藝篩選的目標。需要注意的是,制劑的體外釋放行為與采用的釋放度測定條件(方法、介質、轉速等)有密切關系,在不同的釋放度測定條件下可能呈現不同的體外釋放行為。因此,緩釋制劑的處方工藝篩選、釋放度測定方法研究及釋放度目標確定之間是相互依托的關系,研究工作初期建立的釋放度測定方法需要結合處方工藝研究中得到的信息進行修訂完善??诜忈屩苿┡R床前的動物藥動學研究一般僅作為判斷其在體內具有緩釋特征的參考,考察緩釋制劑是否存在突釋現象,以保證進行臨床試驗的安全性。

              口服緩釋制劑的設計目標是延緩制劑在體內釋放藥物的速度,以保持血藥濃度平穩。因此,在完成臨床前研究工作,即處方工藝基本確定、建立臨床樣品質量標準和進行初步穩定性考察后,須通過臨床試驗證實制劑的緩釋特征是否符合設計要求。若體內試驗結果未達到設計目標,應結合體內試驗結果提供的信息對制劑的處方工藝等進行修改完善,重新進行體內試驗。在臨床研究階段如選擇兩種或三種不同釋藥速度的處方同時進行體內試驗,比較其體內血藥濃度-時間曲線,有利于選出具有適宜體內釋放速度的處方,同時也有利于進行體內外相關性的研究。


              三、制備口服緩釋制劑的常用技術

              可以用多種制劑技術制備口服緩釋制劑,目前常用的有膜包衣技術、骨架技術和滲透泵技術。

              (一)膜包衣技術

              膜包衣技術是常用的緩釋制劑制備技術之一,片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。膜包衣技術通過包衣膜控制藥物擴散到胃腸液的速度,控制和調節制劑中藥物的釋放速度。藥物性質、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定制劑緩釋效果的主要因素。

              緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料,目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等。除包衣材料外,包衣液處方中一般還包括溶劑(分散介質)、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩定劑等其他輔料,應根據包衣材料的特點進行篩選,以獲得合適的滲透性和機械性能。

              (二)骨架技術

              骨架技術是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術等制成片狀、小?;蚱渌问降闹苿?,常用的是骨架片。

              根據骨架材料的不同,一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架。其中,親水凝膠骨架和生物溶蝕性骨架同屬于溶蝕性骨架。親水凝膠骨架片的特點是骨架材料遇水或胃腸液后膨脹,形成凝膠屏障而控制藥物的釋放,其機理包括控制藥物通過凝膠層的擴散及凝膠的溶蝕。常用的骨架材料為不同規格的羥丙甲纖維素,其他如卡波姆、海藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等也有使用。生物溶蝕性骨架片的骨架材料為水不溶但可溶蝕的蠟質材料、胃溶或腸溶性材料等,藥物釋放是由于骨架材料的逐漸溶蝕。常用的骨架材料有氫化植物油、硬脂酸、巴西棕櫚蠟、胃溶或腸溶丙烯酸樹脂、腸溶性纖維素等。一般水溶性較大的藥物可以制成溶蝕性骨架片。不溶性骨架片以水不溶性高分子材料為骨架,如乙基纖維素、滲透性丙烯酸樹脂等,胃腸液滲入骨架孔隙后,藥物溶解并通過骨架中存在的極細孔徑的通道,緩緩向外擴散而釋放。

              在實際應用中,可以聯合應用多種不同溶解或溶蝕性質的骨架材料達到緩釋目的。膜包衣技術與骨架技術也可以結合使用。

              (三)滲透泵技術

              滲透泵技術是利用滲透壓差為驅動力并結合半透膜控制藥物釋放的技術。目前應用較多的是滲透泵片。滲透泵片由藥物、滲透壓活性物質和推動劑等組成,并用半透膜材料進行包衣,包衣膜上有釋藥孔。常用的半透膜材料有醋酸纖維素類等。滲透壓活性物質常用鹽類、糖類,如氯化鈉、蔗糖等。推動劑常為可溶脹物質,如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素等。服用后,胃腸液通過半透膜進入片內,藥物溶解后,依靠片劑內外的滲透壓差及推動劑的作用,通過釋藥孔(激光打孔或微孔)均勻恒速地釋放。

              (四)其他技術

              除以上較為常見的口服緩釋制劑制備技術外,近年來還出現了基于胃內滯留技術、生物粘附技術、離子交換技術等開發的緩釋制劑。在口服緩釋制劑具體品種的研究過程中,需要結合藥物的特點、可采用的輔料、制劑設備等情況,選擇確定或研究建立適當的制備技術。


              四、釋放度研究的基本原則與要求

              (一)釋放度研究的總體考慮

              釋放度系指緩釋制劑等在規定溶劑中釋放的速度和程度。體外釋放度是口服緩釋制劑處方工藝篩選的重要指標,同時釋放度檢查也是有效控制產品質量,驗證批內與批間產品質量是否一致,確定產品是否可以放行以及產品在效期內質量是否符合要求的重要指標。對于所建立的體外釋放度檢查方法,如能結合體內研究結果,建立體內外相關性,則體外釋放度測定不僅可以作為控制產品質量的指標,并且可以在一定程度上預測產品的體內行為。

              緩釋制劑的釋放行為受很多因素的影響,例如藥物自身的特點(溶解度、晶型、粒徑、劑量等),輔料(種類、用量等),制劑生產工藝過程等,故釋放度檢查方法應具有一定的區分能力,能夠區分由于生產中關鍵參數改變(如控制釋放行為的關鍵輔料的用量改變等)而可能顯著影響體內釋放及生物利用度的不同產品??梢酝ㄟ^考察不同處方釋藥行為的差異來驗證所建立方法的區分能力。但檢查方法又不能過于敏感,以致于微小的變化均被視為不同??梢酝ㄟ^考察釋放介質的pH、轉速、體積等的變化對釋放行為的影響來驗證所建立的方法的敏感性。對于釋放度方法可靠性和限度合理性的評判,還需要結合體內研究數據進行綜合分析。

              對于同一制劑的不同規格,推薦采用相同或至少類似的體外釋放度測定條件。對于不同廠家研制的同一品種的緩釋制劑,如產品的釋藥機制不同,所建立的體外釋放度測定方法可以不同,只要所建立的方法能控制和反映產品質量即可。

              藥物的研究開發本身具有明顯的階段性,是一個不斷完善的過程。通常釋放度研究會隨著產品從申報臨床向申報生產的推進、認識的不斷深入、體內試驗信息的獲取,不斷得到完善。

              (二)具體的技術要求

              1、釋放度研究方法的建立

              釋放度研究方法的建立包括測定條件的選擇及釋放量測定方法的建立。藥物的體外釋放行為受制劑本身因素和外界因素的影響,制劑因素系指主藥的性質、處方、工藝,外界因素系指釋放度測定的儀器裝置、釋放介質、轉速等條件。釋放度測定條件的選擇關系到最終確定的釋放度檢查方法能否切實反映制劑的釋放特點。若釋放條件過于劇烈,則可能無法區分因處方或工藝不同產生的釋放行為的變化,故一般建議選擇較為溫和的條件,以加強方法的區分能力。研究過程中,需要綜合考慮各種外界條件對釋放行為的影響,通常需對儀器、釋放介質、轉速等進行詳細的考察。

              1.1? 儀器裝置:對于儀器裝置的選擇,應考慮具體的劑型及可能的釋藥機制。通常情況下,建議選擇藥典收載的儀器裝置進行釋放度檢查。片劑一般傾向于選擇槳法,轉籃法多用于膠囊及可能會漂浮的制劑。如采用其他特殊儀器裝置,需提供充分的依據。

              1.2? 釋放介質:釋放介質的選擇依賴于藥物的理化性質(溶解性、穩定性、油水分配系數等)、生物藥劑學性質(吸收部位等)及口服后可能遇到的生理環境。在研究過程中,一般推薦選用水性介質,介質的體積需使藥物符合漏槽條件。

              由于不同pH下藥物的溶解度、控制藥物釋放行為的關鍵輔料的水化、溶脹、溶蝕速度可能不同,建議對不同pH值(模擬胃腸道的生理環境)條件下的釋放行為進行考察。為了便于比較,建議繪制釋放量、時間以及介質的pH值構成的三維釋放曲線圖。通常選擇類似胃腸液的介質(如pH1.2的鹽酸溶液、pH4.5、6.8的緩沖液。有些情況下亦可考慮pH7.8及以上的釋放介質,或者不同pH介質的更換)或脫氣后的新鮮蒸餾水。如藥物的溶解性很差,也可在其中加入少量的表面活性劑。必要時,還需考慮離子強度和表面張力的影響。根據以上研究結果,一則可以了解制劑對口服后可能遇到的生理環境的敏感性,二則可以通過考察不同處方在不同釋放介質中釋放行為的差別,選擇具有較強區分能力的條件。

              1.3? 轉速:某些緩釋制劑在不同轉速下的釋放行為基本一致,說明其釋放特性受釋放介質的流動形態影響較小。但對于大部分制劑而言,不同轉速下的釋放行為會有不同,例如溶蝕型制劑,轉速越大,釋放越快,故應考察制劑在不同轉速下的釋放行為。轉速過快,可能削弱對不同制劑釋放行為的區分能力,所以不推薦首選過高轉速。如確有需要,應進行充分的驗證,證明在所用轉速下能夠區分不同產品質量。

              1.4? 取樣時間點的設置:為了解產品的釋放特性,通常應選取足夠多的取樣測試點,以繪制完整的釋放曲線(包括上升曲線及達到平臺的階段)。前期取樣點的間隔應比較短,后期取樣點間隔可相對延長,直至90%以上的藥物釋放或達到平臺期。釋放度整體考察時間要根據制劑釋放時間長短不同而異,一般不宜短于給藥間隔。

              1.5? 釋放量測定方法:釋放量的測定,即已釋放入介質中藥物的定量測定,其技術要求應符合測定藥物含量的一般原則。常用的方法有UV法和HPLC法。方法學驗證過程中除常規考慮外,尚應關注:主藥在釋放介質中的穩定性;最佳取樣量,以保證測定簡便,盡量減小誤差;濾器的性質,考證有效成分在濾器上是否有吸附。

              1.6? 復方制劑:復方緩釋制劑中每個成份的釋放行為均需進行研究和控制。如在同一種方法下不能有效測定每個成份的釋放行為,則需針對不同成份,選擇建立不同的測定方法。

              在以上研究基礎上建立的體外釋放度檢查方法,如未進行體內外相關性的驗證,則只能作為處方篩選的指標之一及控制產品質量的一種手段,不能預測產品體內的釋藥行為。建議在臨床研究階段加強體內外相關性的研究,為進一步改進處方工藝、優化體外釋放度測定條件、預測體內吸收行為提供依據。

              2、制劑體外釋藥行為的研究

              緩釋制劑體外釋放行為的研究一般應考察不同條件下的釋放特性,并進行釋藥模型分析,同時還要考察產品批間重現性及批內均一性。

              2.1? 不同條件下釋藥特性的考察:雖然緩釋制劑質量標準中通常采用一種條件測定釋放度,但在制劑的處方篩選及質量研究過程中,應當考察其在不同條件下的釋放度,以充分了解所研發制劑的釋藥特性,同時為確定質量標準中采用的釋放度測定條件提供依據。

              2.2? 釋藥模型研究:通過釋藥模型的研究,可以在一定程度上量化釋放特性??煽紤]采用適宜的模型進行擬合(如零級釋放、一級釋放、Higuchi模型等)。在釋藥模型研究的基礎上,建議結合制劑處方工藝研究中采用的控制釋放方法、所用輔料的特性等信息,對釋藥機制進行探討。

              2.3? 釋藥重現性和均一性的考察:為考證生產工藝的重現性及穩定性,需對同一批次內制劑的釋放行為及連續三批的釋放行為進行考察,其中每批制劑至少要選擇6個測試樣品。研究中應選取足夠多的取樣點,記錄和計算每個時間點測得的單一數值、平均數值及相對標準差。對于早期釋放點,相對標準差一般不應超過20%,后續釋放點一般不應超過10%。

              (三)質量標準中釋放度檢查方法的建立

              1、取樣點的設置

              通常質量標準中釋放度檢查需至少設置3個時間點。一般而言,第一點的取樣時間為0.5-2小時,用于考察藥物是否有突釋;第二點的累計釋放量約為50%左右,用于考察釋藥特性及藥物是否平穩釋放;最后取樣點的累計釋放量至少達80%,用于考察藥物釋放是否基本完全。根據具體制劑不同的釋藥時間和釋藥特性,可考慮適當增加釋藥測定點,以保證對產品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。

              2、釋放度限度確定

              釋放度限度主要應根據臨床試驗研究用樣品的檢測結果確定。因為臨床試驗用樣品一般為中試規模樣品,其體外釋放行為一則可以在很大程度上代表產品放大生產后的行為,二則其體外釋放行為得到了臨床試驗的驗證,通過體內血藥濃度測定結果及安全有效的臨床試驗結果可以支持體外釋放限度的合理性。一般規定每個時間點上下浮動范圍不得超過 20%(即±10%)。某些情況下,偏差浮動可適當放寬至25%以內;如超過25%的限度,則可能影響到產品的體內行為,建議進行生物等效性試驗,驗證上下限之間生物等效。

              對于某些制劑,如在一特定時間段內的體外釋放行為符合零級釋放(例如從4-12小時內每小時釋放5%),質量標準中除以上三個檢測點外,也可增訂釋藥速率指標,即每小時的釋放百分率。

              3、釋放度檢查方法的不斷完善

              口服緩釋制劑研發初期應制定初步的釋放度檢查方法,用于處方工藝篩選研究。隨著研究工作的深入,釋放度檢查方法可能需要結合處方工藝研究結果修訂完善。臨床用質量標準中的釋放度檢查方法,主要是基于研究初期階段的體外釋放考察結果、幾批實驗室規模樣品以及較少批次的中試規模樣品體外考察結果制定。由于體外數據積累的局限性以及尚未經體內試驗驗證,制定的釋放度檢查方法可能不夠完善。在報生產階段,由于產品已完成了臨床研究,對于產品體內行為及安全有效性有了進一步的認知,可結合體內研究結果對臨床前建立的體外釋放度測定方法及限度的合理性做進一步判斷。同時產品在不斷放大生產的過程中,可能需對處方組成、生產過程以及儀器設備等進行適當的調整,產品的釋放行為可能有一定變化,故生產用質量標準中釋放度檢查方法及限度也可能會進行必要的調整。需要注意的是若對處方工藝等的調整可能影響到體內釋放行為,則還應通過人體生物等效性試驗對改變后產品進行驗證。


              五、處方與制備工藝研究

              口服緩釋制劑的處方與制備工藝研究可參照國家食品藥品監督管理局已發布的《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》,并結合緩釋制劑的特點進行。

              (一)處方工藝前工作

              1、文獻資料調研

              由于緩釋制劑較普通制劑的技術要求高,處方設計及制備工藝更為復雜,所以需更加注重處方前的文獻調研工作,包括對已上市的同類產品的調研,獲得盡可能多的信息,為處方工藝設計提供依據。

              2、劑型、規格設計

              口服緩釋制劑最常采用的劑型為片劑和膠囊(填充緩釋小丸或顆粒),其他有緩釋顆粒、緩釋混懸劑等。對于具體藥物,需要根據其理化性質特點、臨床用藥特點、可采用的輔料、工藝設備等情況確定具體劑型。例如親水凝膠骨架片制備工藝簡單,對設備沒有特殊要求;膜包衣緩釋小丸的釋藥均一性較好,但對工藝及設備要求較高;滲透泵片在一定程度上可達到恒速釋藥,但對處方設計、輔料、工藝設備等方面有更高的要求。

              口服緩釋制劑的每日用藥劑量一般應與普通制劑相同,特殊情況下,增加或減少劑量應有充分的依據。在確定每日用藥劑量后,可根據擬定的每日給藥次數(1次或2次)及具體劑型的特點確定制劑的規格。

              3、處方的初步設計

              在進行緩釋制劑的處方工藝研究前,需要充分了解原料藥的性質,如溶解性、穩定性、與常用的輔料的相容性等,以便為選擇合適的輔料和制備工藝提供依據。根據原料藥和輔料的性質,設計制訂幾種基本合理的處方,并在此基礎上開展篩選和優化。

              口服緩釋制劑中是否包含速釋部分,以及速釋部分所占比例,需要結合臨床治療需要和藥物的理化性質、生物藥劑學性質等來確定,總的目標是制劑的體內釋藥與血藥濃度的經時過程應達到設計要求。

              (二)處方篩選和優化指標

              1、釋放度

              釋放度是處方篩選和優化的重要指標之一。緩釋制劑與普通制劑的最明顯差別就是體內釋放行為不同,而這種不同一般可以通過體外釋放度有所體現,所以在進行緩釋制劑的處方篩選和優化時,需要充分重視釋放度的考察。

              前面已對釋放度研究的基本原則和要求進行了闡述。在進行處方篩選和優化時,可能還沒有建立釋放度檢查的最終方法,但應初步建立比較合理的釋放度檢查方法,即基本可以區分不同產品的質量,具有一定的耐用性。這樣,才能夠保障處方篩選和優化工作的順利進行。

              在處方篩選和優化過程中,釋放度檢測方法的合理可行性也可得到進一步的驗證,并應結合處方篩選研究中得到的信息,對釋放度檢查方法進一步完善。

              2、其他質量指標

              在處方篩選和優化的工作中,也應充分考慮產品的其他性質,如制劑的外觀性狀、片劑的硬度、壓片時顆粒的流動性、可壓性、制劑的穩定性等。

              3、體內試驗結果

              體內試驗結果是制劑處方的最終驗證指標。由于體外釋放度測定條件與制劑在胃腸道中的釋藥環境存在差異,釋放度測定結果并不能完全反映制劑在體內的釋藥情況。有時候體外釋放行為符合設計要求的緩釋制劑,其體內行為可能不完全符合要求。由于制劑最終需要應用于臨床,故產品的體內行為是否符合設計要求,是衡量產品質量、處方工藝合理性,甚至釋放度檢測方法合理性的最終標準。

              (三)制備工藝研究

              1、工藝設計和研究

              在進行工藝設計時,應結合具體品種的特點,選擇適宜的制備工藝。由于緩釋制劑的制備較普通制劑更加復雜,故需要對制備工藝中可能影響產品質量的環節和工藝參數進行詳細的考察。

              在進行工藝研究的過程中,釋放度也是重要評價指標。同時,在工藝研究的過程中,釋放度檢查方法的合理可行性也得到進一步的驗證,并可根據驗證的結果進一步完善。

              2、工藝的放大

              進行工藝放大研究的過程中,需要充分關注對關鍵工藝參數的控制及其對緩釋制劑質量的影響。一方面,為保證放大工藝的可行性,應在小試和中試生產的過程中,對工藝進行充分的研究,確定影響制劑質量的關鍵工藝因素以及關鍵工藝參數的范圍。另一方面,為保證工藝放大不影響制劑質量,需要對多批的小試、中試規模和工業生產規模的產品進行全面的質量對比研究,積累數據,以進一步驗證工藝的合理性。


              六、質量研究與質量標準制定

              制劑質量研究工作涉及研究項目的確定、方法的建立及驗證、具體項目的研究考察等工作。質量標準的制定涉及標準中收載項目、采用的方法及相關限度要求等的確定??诜忈屩苿┑馁|量研究項目主要包括性狀、鑒別、釋放度、重(裝)量差異、含量均勻度、有關物質、微生物限度、含量測定等。其中釋放度研究及其限度確定是口服緩釋制劑質量研究與標準制定的重要內容,本指導原則第四部分已做了專門討論,此處不再贅述??诜忈屩苿┢渌|量研究及標準制定工作的基本原則與普通制劑一致,有關技術要求可參見《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》、《化學藥物質量標準建立的規范化過程技術指導原則》。另外,緩釋制劑制備工藝中若用到需要控制的有機溶劑(如包衣工藝中采用的有機溶劑),則應進行殘留溶劑檢查,并根據檢查結果及數據積累結果確定是否訂入質量標準。相關技術要求可參見《殘留溶劑檢查的技術指導原則》。


              七、穩定性研究

              根據研究目的不同,穩定性研究內容可分為影響因素試驗、加速試驗與長期留樣試驗等。

              口服緩釋制劑穩定性研究基本原則和方法總體上與普通制劑一致,有關技術要求可參閱《化學藥物穩定性研究技術指導原則》。在穩定性考察指標方面,除一般性指標外,還應重點考察釋放度的變化。

              若穩定性研究結果顯示口服緩釋制劑的釋放度隨貯存時間有較大變化,應分析產生變化的原因及對體內釋放行為的可能影響,必要時應修改完善處方工藝。


              八、參考文獻

              1. Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A: Oral Dosage Forms (EMEA,2000)

              2. Quality of Prolonged Release Oral Solid Dosage Forms. (EUDRA VOL3A, Q19a ,1992)

              3.? In Vitro and In vivo Evaluation of Dosage Forms, USP25, 1088-1090.

              4. Guidance for Industry ---Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In vivo Correlations. (FDA, 1997).

              5. Guidance for the Design and Evaluation of Oral Prolonged Dosage Forms.(Ministry of Health and Welfare,Japan, 1998)

              6.? 緩釋、控釋和遲釋制劑指導原則,中國藥典2005版二部附錄.


              九、著者

              《化學藥物口服緩釋制劑藥學研究技術指導原則》課題研究組


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